1986年，郑宝石作为新人特招生参演KBS短篇剧《白马高地》，正式出道。1987年，出演KBS电视剧《思母曲》，同金勇宇，金惠秀合作，并在年底获得了KBS演技大赏最佳新人奖。此后几年，郑宝石出演多部韩国电影，电视剧，逐渐获得了认可。1995年，郑宝石同金喜爱，金惠秀，李英爱合作，共同主演电视剧《爱情与婚姻》，凭借剧中出色的表现，获得了MBC演技大赏最佳男演员。1998年，郑宝石出演MBC长篇日日剧《看了又看》，在剧中扮演男主角，朴家长子朴基正，同金智秀合作。这部作品创下了57.3%的收视率，也是韩国日播剧历史上的最高收视率。2002年，在MBC的又一部长篇日日剧《人鱼小姐》中，郑宝石扮演了性格优柔寡断的马马俊。这部作品的收视率也可以说是低开高走，首播时只有8%的收视，而最后逐步上升，最终达到了44%的最高收视。2004~2005年，郑宝石参演了李秉宪，崔智友主演的电影《谁都有秘密》，郑雄仁，俞承豪主演的电影《不要告诉爸爸》，以及悬疑电影《我有权自杀》，为他丰富的履历更添了几笔电影经历。2006年，郑宝石参演KBS长篇历史剧《大祚荣》，饰演高句丽五部贵族之一的家族长子李楷固，并在年底的KBS演技大赏中获得了最高人气奖。2009年，郑宝石出演金炳旭执导的MBC情景喜剧《穿透屋顶的HighKick》，在剧中扮演李顺载的女婿，同崔丹尼尔，尹时允，申世京，黄静茵，刘仁娜等年轻演员合作。同年年底，凭借在此剧中的表演，郑宝石被评为MBC演艺大赏喜剧部门的最佳男演员。2010年，郑宝石在SBS电视台20周年台庆企划剧《巨人》中挑战反派角色赵弼延，在剧中同李凡秀饰演的角色针锋相对。凭借在剧中出色的演绎，郑宝石分别荣获了2010年SBS演技大赏优秀男演员，以及第47届百想艺术大赏最佳男演员奖。由于这个角色刻画的成功，在2012年李凡秀主演的《工薪族楚汉志》中，郑宝石再次以赵弼延的角色短暂出镜。2011年，郑宝石在MBC电视剧《能听见我的心吗》中挑战智商只有70，等同于7岁孩童智商的女主父亲奉勇圭，同黄静茵，金在元合作。凭借对这个角色的诠释，获得了年底MBC演技大赏的迷你剧部门黄金演技赏。2014年，郑宝石再次挑战反面角色，在KBS水木剧《黄金交叉》中扮演阴暗的政客，经济企划部金融政策局局长徐东河，同李诗英，严基俊合作。10月18日，郑宝石出演MBC周末剧《玫瑰色的恋人们》，饰演白玫瑰（韩善花饰）的父亲白满忠。2015年5月18日，郑宝石出演MBC日日剧《恰好像你的女儿》，饰演苏正根（姜京俊饰）的父亲苏畔锡。2016年3月28日，出演MBC月火剧《怪物》。
