2004年,郑裕美主演短篇电影《宝利来的使用方法》,饰演向自己单恋的男孩请教如何使用相机的少女,以演员身份正式出道。2005年,郑裕美出演爱情电影《智齿》,饰演因男友去世而陷入绝望的17岁少女赵仁英,凭借该片获得第42届百想艺术大赏电影部门最佳新人女演员奖和第25届韩国电影评论家协会奖最佳新人女演员奖。2006年,郑裕美主演喜剧电影《家族的诞生》,饰演在别人眼中近乎完美的美丽女孩彩贤,凭借该片获得第27届韩国电影青龙奖最佳女配角奖。2007年,郑裕美与文晸赫合作主演爱情喜剧《顺其自然》,饰演单纯乐观的百货公司职员韩恩秀。2009年3月,郑裕美在情感电影《附近的房间》中饰演内心备受煎熬的社区教师言珠;5月,郑裕美出演爱情电影《懂得又如何》,饰演与丈夫的好友关系微妙的尤欣;7月,郑裕美主演恐怖电影《食人猪》,在片中饰演动物生态研究员卞秀莲。2010年5月,郑裕美与朴重勋搭档主演爱情喜剧电影《我的黑帮恋人》,饰演怀揣着美好梦想而来到首尔工作的韩世珍,凭借该片获得第33届黄金摄影奖最佳女演员奖;9月,郑裕美与李善均合作主演情感电影《玉熙的电影》,在片中的单元故事里分别饰演了四个名叫玉熙但性格各异的女人,凭借该片获得第20届韩国釜日电影奖最佳女主角奖;10月,郑裕美在独幕剧《伟大的桂春彬》中饰演幼儿园老师桂春彬,凭借该剧获得KBS演技大赏独幕剧单元最佳女主角奖。2011年,郑裕美与孔刘合作主演根据真实事件改编的电影《熔炉》,饰演人权组织成员徐友真,凭借该片获得第32届韩国青龙电影奖最佳女主角奖提名。2012年5月,郑裕美在爱情电影《在异国》中饰演一名非常具有想象力的电影系学生;6月,郑裕美与李阵郁搭档主演爱情喜剧《需要浪漫2012》,饰演作曲家兼音乐导演朱悦梅。2013年4月,郑裕美主演励志喜剧《职场之神》,饰演好不容易面试成功的合同制新进社员郑珠莉;9月,郑裕美与李善均、金相中联袂主演情感电影《我们善熙》,饰演美丽聪慧但性格内向的电影学院学生善熙,凭借该片获得第14届釜山影评家奖最佳女主角奖;10月,郑裕美与刘亚仁合作主演家庭情感电影《强哲》,饰演让强哲重新燃起生活希望的明朗女子秀智;11月,郑裕美特别出演tvN金土剧《请回答1994》,饰演与棒球手七封意外相遇的女孩。2014年2月,郑裕美为动画电影《卫星少女和牛奶》中的人工卫星一角配音;8月,郑裕美与文晸赫合作主演浪漫爱情剧《恋爱的发现》,饰演精明能干的家具设计师韩夏天,凭借该剧获得KBS演技大赏迷你剧部门女子优秀演技奖;10月,郑裕美与郑敬淏、金赛纶联袂主演恐怖电影《下水井》,饰演为拯救妹妹而不顾一切的妍舒。2015年,郑裕美在情感励志电影《喜马拉雅》中饰演登山家朴武宅的妻子崔秀英。2016年,郑裕美与孔刘、马东锡合作主演灾难电影《釜山行》,饰演处事宽容、富有正义感的孕妇盛京,该片突破千万观影人次。2017年,郑裕美和李光洙合作主演tVN电视剧《Live》, 该剧以警察局发生的故事为中心,描述了努力维持生活中的珍贵价值和正义而勤奋工作的警察日常。2018年6月,客串出演《金秘书为何那样》,饰演男主人公“李英俊”(朴叙俊饰)的红颜知己。2019年9月,搭档孔侑主演根据韩国畅销小说改编的同名电影《82年生的金智英》,饰演女主金智英。