1999年,在近代伦理剧《九九归一》中出演贾长生。2000年,参与李云亮执导的《派出所的故事》,饰王辉。2001年,在夏刚执导的悬疑犯罪电影《极度危险》中,房子斌扮演了李燃。2002年,出演丁黑执导的《玉观音》,饰张铁军。2004年,搭档刘佩琦拍摄平民情感剧《好好过日子》,扮演弟弟建伟;同年,搭档妻子杨雨婷主演悬疑刑侦剧《虎胆雷霆》,塑造了刑警大案队副大队长申铁虎这一形象。2006年2月,搭档恬妞,主演催泪戏《谁怜天下慈母心》房子斌饰演石头;12月,主演家庭伦理剧《前妻》,扮演邱立山。2007年3月,参演由田沁鑫执导的民国人文戏《生死桥》,饰演亦正亦邪的史仲明;11月,搭档罗嘉良、苏岩参与伦理悬疑剧《完美结局》的拍摄,房子斌在剧中扮演第三者张斌;同年,主演带有浓郁老北京特色的《暗宅之谜》,饰男主角满囤。2008年4月,与妻子杨雨婷共同主演以环保题材为主题的作品《家园》,饰男一号林川;随后,在国家话剧院主演话剧《霸王歌行》饰霸王项羽;11月,与王力可、黄志忠共同主演建国60周年献礼片《冷箭》,扮演政委彭浩。2009年5月,拍摄了婚姻文化变迁的电影《黄河喜事》;12月,参与改编自石钟山小说的作品《幸福在路上》的拍摄,房子斌饰演了一个忠于内心、勇敢担当的部队医生刘东。2010年4月,主演讲述改革开放初期经济变迁的《兄弟车行》,扮演喷漆工潘为民;7月,与刘威葳合作主演了家庭情感剧《妈妈我爱你》,扮演了章令钊一角;11月,在刘惠宁执导的怀旧情感戏《请你原谅我》当中,房子斌饰演“经济适用男”陆秦生。2011年3月,应邀主持北京电视台日播美食节目《食全食美》;5月,参与李雪健主演的红色献礼电影《杨善洲》,饰演杨善洲的副手牛长平。同年,参与年代情感剧《六块六毛六那点事》的拍摄,剧中饰演自私、蛮缠的滚刀肉角色臭子。2012年5月,拍摄了河北农村题材电视剧《当家的男人》,塑造了卫生系统副处级干部时涌泉;10月,应邀参加深圳卫视的美食节目《九阳健康食尚家》录制;11月,参演爆笑都市生活剧《远亲近邻》,扮演了另类娘娘腔刘栋;同年,主演宋豪辉导演的浪漫爱情电影《求爱嫁期》,饰林子泽。2013年3月,搭档李沁、李易峰、赵文瑄主演都市励志情感剧《千金归来》,饰演剧中李沁的生父欧海洋;8月,主演历史谋略剧《谋圣鬼谷子》,房子斌在剧中饰演胸怀天下的魏王。2015年参演的现代军事战争电影《战狼》上映。2016年4月,房子斌与妻子杨雨婷一起参演电影《二胎》。2017年拍摄电视剧《黄大年》,在剧中饰演卫宏远。2018年参加拍摄都市剧《北部湾人家》,在剧中饰演韦大壮的女婿罗文明。2019年4月拍摄由杜军执导的人物传剧《中国天眼》;10月拍摄的成长励志片《我本少年》在重庆开机;同年,先后拍摄电视剧《小大夫》以及检察题材电视剧《人民的正义》。2020年7月,出演脱贫攻坚题材电视剧《江山如此多娇》。2021年3月20日,主演的古装历史剧《大宋宫词》开播。2021年6月10日,参演的《猎罪图鉴》正式杀青。