2014年12月5日,改编自九夜茴同名小说的校园爱情电影《匆匆那年》首映,何索在片中饰演女主角方茴的同桌徐乐,从而正式进入演艺圈。2015年5月8日,与罗彬、胡悦、巩贺联袂主演的奇幻爱情电影《听说爱情回来过》上映,在片中饰演男主角黄少卿的挚友张子聪。2016年1月,加入男子演唱组合HBB(Hi beauty boys),并推出组合首支单曲《启航》;4月16日,其主演的惊悚悬疑电影《慎点》上映;11月11日,与刘翕搭档主演的爱情喜剧电影《再见心机婊》上映,在片中饰演逆袭脱单的男主角周晓天;11月25日,与书亚信、赵东昊、黄梓熙联袂主演的古装穿越悬疑电影《大明赌神》上映。2017年2月18日,与岳辛、陈希郡、赵东昊合作主演的古装宫廷电影《钟离凰》上映;5月19日,其主演的音乐电影《嘻哈江湖》上映,在片中饰演迷恋嘻哈音乐的男主角石头;9月12日,与苑乔搭档主演的古装穿越电影《这个大王我罩的:真命间谍》上映,他饰演的男主角赵扶风,从现代社会穿越到东周诸侯纷争时代,成为了芃国大王;9月15日,其主演的古装穿越电影《这个大王我罩的:双王夺妃》上映;同年,主演杨凯渊执导的青春爱情偶像剧《爱的着陆》。2018年3月1日,由梁胜权、李伟基执导的古装武侠言情剧《烈火如歌》首播,何索在剧中饰演品花楼第一琴师有琴泓;5月,其主演的犯罪悬疑系列电影《罪途》上映,在片中担纲男主角,饰演犯罪心理学大学生韩家斌;7月25日,其主演的奇幻冒险电影《盗墓寻龙》首映,他饰演的男主角高诚是发丘盗墓派的后代;同年,出演陈信喆、周梦主演的古装武侠电影《魔盗白骨衣》。