1980年，与刘松仁、米雪、姜大卫合作，主演自己第一部改编自粤剧《帝女花》的武侠剧《武侠帝女花》，饰演左云苓。1981年，莫少聪在青春爱情广东话轻喜剧《IQ成熟时》，出演古惑仔古耀辉。随后，又与张国荣合作，参演爱情伦理时装剧《甜甜廿四味》饰演刚踏出校门的年青人亚Yor。1983年，莫少聪在《武林圣火令》中出演尹天仇一角，获得第3届香港电影金像奖最佳新人奖提名。1985年，莫少聪在金庸改编的武侠作品《侠客行》当中，饰演“石破天、石中玉”；然后，主演了古装动作片《水儿武士》，饰演燕十三。1986年，主演科幻冒险电影《魔翡翠》，饰演国际刑警。1987年，参与洪金宝执导并主演的动作片《东方秃鹰》。1988年，莫少聪因出演《中国最后一个太监》来喜一角，入围第24届台湾电影金马奖提名。同年主演无线电视剧《义薄云天》，饰演周永。1989年，与刘德华合作主演了《省港旗兵3逃出香港》，饰演鸡心。1990年，主演由柯受良执导的动作电影《壮志豪情》，饰演军校生骆应聪。1991年，与张学友、李丽珍、陈雅伦合作《马路英雄》饰演Julian Cheung。1992年，参与徐克执导的武侠剧《黄飞鸿之Ⅱ男儿当自强》，饰演梁宽，凭梁宽一角获得29届台湾电影金马奖最佳男配角提名。1994年，与梁小冰合作主演了现代时装剧《新父子时代》，饰演李世民。1996年，莫少聪在梁本熙执导的清末民初的《亡命天涯》里，饰演生性蛊惑懒惰的华光。1997年，莫少聪与吴毅将共同主演古装剧《孙子兵法之战国传奇》，饰演军事家孙膑。1999年5月，莫少聪主演反映袁崇焕一生爱国尽忠，廉洁自律、爱民如父的高尚品德的作品《袁崇焕传》，饰演男一号袁崇焕。2001年7月，和赵文卓共同主演古装武侠剧《大醉侠》，饰演痴情万千的楚万心。2002年10月，与于荣光、萧蔷、王冰共同主演战争题材电视剧《一江春水》饰演魏家宝。2003年，参与沈雷执导的反映民国年间旧上海商界倾轧、奇案迭出的电视剧《天下奇谋》，饰演佟云开。2005年9月，客串袁卫东执导的儿童贺岁电影《浅蓝深蓝》，饰演滑轮教授。2006年2月，莫少聪与张晨光、郑则仕、熊欣欣共同主演古装剧《黄飞鸿五大弟子》，饰演梁宽。2010年4月，莫少聪参与牛朝阳执导的原创变身喜剧电影《大玩家》，饰演大侠；5月，搭档杨童舒主演由赵小僮执导的爱情喜剧电影《关于爱情和那些魔鬼》饰演医生，本片将进入一个光怪陆离的奇幻世界，重温久违的默片时光。2011年10月，莫少聪主演曾志伟与熊欣欣共同执导的古装动作片电影《光辉岁月》，饰演慕白；11月，莫少聪在林峰、郑少锋联合执导的神话剧《仙女湖之墨仙》，饰演漆雕烈。2012年5月，与严宽、杜晓婷、俞小凡共同主演都市时尚情感偶像剧《恋了爱了》，饰演蓝启明。2013年1月，参演郭大雷执导的惊悚悬疑电影《小心没有影子的人》，饰演男主角泽田。2016年，1月22日主演的恐怖电影《恶灵之门》上映，监制电影《筷仙》。2017年，发布歌曲《有一天》。
