2004年,曾美慧孜被导演娄烨发掘,参演了个人首部电影《颐和园》 。2006年,出演由李玉执导的剧情电影《苹果》 ,在片中饰演率真无邪的小妹;为了展现角色的真实性,曾美慧孜在歌厅体验了一个月的生活 ;同年,在讽刺喜剧话剧《钦差大臣》中饰演民女 。2007年,参演由冯巩执导的喜剧电影《别拿自己不当干部》。2008年,与葛优、约翰·萨维奇联袂出演喜剧电影《气喘吁吁》 ;同年,与陈数、靳东共同参演总政话剧团的话剧《日出》 ;此外,还与明道等共同出演了民国剧《梦幻天堂》,该剧改编自张恨水的小说《现代青年》。2009年,在革命电影《建国大业》中饰演小资文艺青年 ;同年,出演由沈严执导的都市剧《手机》,在剧中饰演梦想有一天能成为明星的牛彩云 ;此外,还与塔哈·拉希姆、任洁联合出演爱情电影《花》。2013年,与孙俪、张译联合出演当代都市剧《辣妈正传》,在剧中饰演善良积极且令人喜爱的仙仙 。2014年,与李想共同主演剧情短片《最后的晚餐》;同年,在上海当代博物馆出演行为艺术戏剧《再见·路易斯康》 。2016年,与王志文、朱丹联袂出演都市家庭剧《待嫁老爸》,在剧中饰演性感女秘书“咪咪” ;同年,在Nova Heart第四支音乐录影带《We Are Golden》中担任女主角 ;随后,出演由叶京自编自导的剧情电影《记得少年那首歌1969》;此外,还登上了时尚杂志圣诞特别刊《TimeOut》 。2017年,登上杂志《VOGUEme》的二月刊 ;2月25日,与李宜儒合作主演的科幻动作喜剧电影《东京血族》上映,她在片中饰演神秘莫测、独来独往的冷血东京女刺客 ;同年,出演由王小帅监制的电影《下海》 。2018年,登上杂志《嘉人marie claire》的七月刊特别专题 ;同年,出演由毕赣自编自导的文艺电影《地球最后的夜晚》 ;1月29日,由其出演的电影《云水》上映 ;5月16日,与王学兵、刘丹联袂主演的剧情电影《冥王星时刻》在戛纳电影节首映,在片中饰演生活在山区里的年轻寡妇椿泰 ;10月26日,与陈湛文、陈万雷联合主演的剧情电影《三夫》上映,在片中饰演欲望旺盛、放浪不羁的年轻女孩小美 ,她凭借该片入围第55届台湾电影金马奖最佳女主角奖 。2019年4月14日,《三夫》获第38届香港电影金像奖最佳女主角奖 。 2021年,参演电视剧《双探》。